Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Σκλήρυνση κατά πλάκας

 

Σκλήρυνση κατά Πλάκας – Τι είναι

Η σκλήρυνση κατά πλάκας είναι ένα Αυτοάνοσο νόσημα που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιτία νευρολογικής ανικανότητας των νεαρών και ενηλίκων ατόμων.

Παγκοσμίως νοσούν πάνω από 2.5 εκατομμύρια άνθρωποι εκ των οποίων οι 600.000 καταγράφονται στην Ευρώπη. Βέβαια, καλό είναι διασαφηνιστεί το γεγονός ότι η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας δεν προκαλεί το θάνατο των πασχόντων. Συνήθως, το προσδόκιμο ζωής των ασθενών με Σκλήρυνση Κατά Πλάκας είναι παρόμοιο με αυτό του γενικού πληθυσμού.

 

Διάγνωση πραγματικών Αιτιών & Θεραπεία Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας

  • Σταδιακή αποκατάσταση Κυτταρικής Λειτουργίας 
  • Εξατομικευμένες θεραπευτικές αγωγές, χωρίς χημικά κατάλοιπα και έκδοχα
  • Άρση των υποκείμενων Αιτιών
  • Θεραπείες που δρουν μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με οποιαδήποτε άλλη φαρμακευτική αγωγή
  • Υιοθετώντας ένα πλάνο Μοριακής/Θεραπευτικής Διατροφής

 

Ο επιπολασμός της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας

Η σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, ωστόσο εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα  μεταξύ 20 και 40 έτη, ενώ οι γυναίκες  παρουσιάζουν διπλάσια πιθανότητα προσβολής σε σχέση με τους άνδρες. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί ότι η ασθένεια είναι περισσότερο συχνή στις χώρες που βρίσκονται μακριά από τον ισημερινό όπως επίσης είναι περισσότερο συχνή στους ανθρώπους με ένα πιο υψηλό προφίλ κοινωνικό και οικονομικό.

Σύμφωνα, μάλιστα, με μία πρόσφατη συστηµατική ανάλυση δηµοσιευµένων δεδοµένων όπου μελετήθηκαν 151.978 ασθενείς µε Σκλήρυνση κατά πλάκας, βρέθηκε ότι όσοι γεννήθηκαν την άνοιξη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε αντίθεση με εκείνους που γεννήθηκαν το φθινόπωρο, διότι η μητέρα των παιδιών που γεννήθηκαν το φθινόπωρο εκτίθετο περισσότερο στον ήλιο κατά τους μήνες της εγκυμοσύνης.

 

Συμπτώματα της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας

Ανάλογα με τη σοβαρότητα της κατάστασης και το στάδιο στο οποίο βρίσκεται, η συγκεκριμένη νόσος παρουσιάζεται με μία πλειάδα συμπτωμάτων από μουδιάσματα στα άκρα και σωματική κόπωση έως απώλεια της όρασης και κινητική αναπηρία.

 

Μορφές της Σκλήρυνσης κατά πλάκας

Αναγνωρίζονται τέσσερις κυρίως μορφές της νόσου:

1) Η υποτροπιάζουσα στο 85%, όπου οι υποτροπές αρχικά μπορεί να είναι αραιές ενώ στην πορεία, συνήθως μετά από 7 µε 15 χρόνια, αρχίζουν και πυκνώνουν.

2) Η δευτεροπαθώς προϊούσα κατά την οποία, ενώ στην αρχή η πάθηση εμφανίζεται µε υποτροπιάζουσα μορφή, στην πορεία οι υποτροπές σταδιακά αυξάνονται και σε ένα ποσοστό περίπου 65 %, εξελίσσεται σε προϊούσα.

3) Η πρωτοπαθώς προϊούσα(10%), η οποία αποτελεί και την πιο δραματική μορφή της πάθησης. Στη συγκεκριμένη μορφή, δεν εμφανίζονται υποτροπές, το άτομο ποτέ δεν ανακάμπτει και η βαρύτητα συνεχώς επιδεινώνεται.

4) Η προϊούσα µε υποτροπές όπου η νόσος ενώ εξελίσσεται προοδευτικά, στην πορεία μπορεί να επικαθήσουν και κάποιες αραιές υποτροπές. Βέβαια τα τελευταία χρόνια μετά τη μεγάλη εξέλιξη της τεχνολογίας και κυρίως της μαγνητικής τομογραφίας, αναγνωρίζεται σύμφωνα µε κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια ένα προκλινικό στάδιο της πάθησης, το οποίο αναφέρεται σαν κλινικά εντοπισμένο σύνδρομο (ΚΕΣ).

 

Η παθοφυσιολογία της Σκλήρυνσης Κατά Πλάκας

Όσον αφορά στην παθοφυσιολογία της ασθένειας, παρατηρείται ζημιά ή απώλεια της μυελίνης, δηλαδή απομυελίνωση (γι αυτό είναι γνωστή και ως απομυελινωτική νόσος) σε διάφορες περιοχές του ΚΣΝ. Οι περιοχές στις οποίες εντοπίζεται η απομυελίνωση ονομάζονται πλάκες.

Η μυελίνη είναι ένα λευκό λιπώδες περίβλημα των νεύρων που παράγεται από ειδικά κύτταρα του ΚΝΣ, τα οποία ονομάζονται ολιγοδεντροκύτταρα, και λειτουργεί ως μονωτικό υλικό που διευκολύνει και επιταχύνει τη διάδοση των νευρικών ώσεων (νευρικών σημάτων). Η απομυελίνωση ξεκινά από μία δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, του οποίου τα κύτταρα (πχ μακροφάγα και λεμφοκύτταρα) αναγνωρίζουν τη βασική πρωτεΐνη της μυελίνης (MBP) ως ξένο σώμα και επιτίθενται σε αυτή προκαλώντας χρόνια φλεγμονή, με συνέπεια την  απομυελίνωση.

Σύμφωνα µε σύγχρονες απόψεις που προκύπτουν από άμεσα ιστολογικά και έμμεσα νευροαπεικονιστικά στοιχεία, γίνεται σαφές ότι η νόσος προσβάλλει επίσης τους νευράξονες και τους νευρώνες, παρουσιάζει, δηλαδή, σημαντική ετερογένεια. Είναι εντυπωσιακό ότι, όπως προκύπτει από διάφορες μελέτες, σε ασθενείς µε ΣΚΠ ελαττώνεται η πυκνότητα και ο όγκος των νευραξόνων όχι µόνο εντός της πλάκας αλλά και σε ιστό του ΚΝΣ φυσιολογικής εμφάνισης.

Η απώλεια ή η σμίκρυνση των νευραξόνων αποτελεί σημαντικό παράγοντα που συμβάλλει στην απώλεια του όγκου του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού (ατροφία). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι σε ασθενείς µε ΣΚΠ, η ατροφία του ΚΝΣ παρατηρείται πολύ νωρίς, πολλές φορές, μάλιστα, ακόμη και κατά την εκδήλωση του πρώτου κλινικού επεισοδίου (κλινικά εντοπισμένο σύνδρομο) Τέλος, πρόσφατες μελέτες αναφέρονται στην ύπαρξη ανοσοπαθολογικής ετερογένειας.

 

Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Ποια είναι τα πραγματικά αίτια; Ενημερωθείτε για το πως μπορείτε να τα αντιμετωπίσετε.

Επιβαρυντικοί παράγοντες για την ανάπτυξη της Σκλήρυνσης κατά πλάκας

Στη Σκλήρυνση κατά πλάκας σημαντική συμβολή έχουν κάποιοι παράγοντες όπως,

  • το περιβάλλον και η Εθνικότητα (γεωγραφικό πλάτος, κλίμα, τοξικοί παράγοντες, χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D)
  • η έκθεση σε μολυσματικούς παράγοντες (ιοί, βακτήρια) κυρίως τα πρώτα χρόνια της ζωής.
  • η γενετική προδιάθεση (ωστόσο δε σημαίνει ότι είναι κληρονομικό νόσημα).

Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις εμπλοκής Αυτοάνοσων μηχανισμών στην πρόκληση και εξέλιξη της Σκλήρυνσης κατά πλάκας. Φαίνεται δηλαδή ότι, διάφοροι γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες (π.χ. ιοί, μικρόβια, κ.ά.) ενεργοποιούν στην περιφέρεια αυτοαντιδρώντα Τ-λεμφοκύτταρα τα οποία, επαγώμενα από διάφορες επιφανειακές πρωτεΐνες (ιντεγκρίνες, σελεκτίνες και άλλα µόρια προσκόλλησης), διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εισέρχονται στο ΚΝΣ.

Εκεί, ενεργοποιημένοι υποπληθυσµoί Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων παράγουν διάφορες κυτταροκίνες που ρυθμίζουν περαιτέρω την ανοσολογική αντίδραση. Αναγνωρίζονται δύο τέτοιοι υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων, τα Th1 τα οποία παράγουν προφλεγμονώδεις (IL-2,INF-γ TNF-α) και τα Th2 που παράγουν αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-4, ΙL-5, IL-6,IL- 10, IL-13) [2].

Επιπλέον, η ανάλυση των απομυελινωτικών πλακών, που ως γνωστόν είναι το χαρακτηριστικό παθολογοανατομικό υπόστρωμα της νόσου, δείχνει ότι υπάρχουν φλεγμονώδεις εστίες από κυρίως Τ και λιγότερα Β λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και μεγάλο αριθμό μακροφάγων και μικρογλοιακών κυττάρων.

 

Ο ρόλος των γονιδίων στη Σκλήρυνση κατά πλάκας

Διάφορες μελέτες έχουν αποδείξει τη συσχέτιση της Σ.Κ.Π με μεταλλάξεις του συστήματος αντιγόνων ανθρώπινων λεμφοκυττάρων (HLA) (ή γνωστά και έως αντιγόνα ιστοσυμβατότητας), δηλαδή μία ομάδα γονιδίων στο χρωμόσωμα 6 που κωδικοποιούν για το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας (MCH) και ειδικότερα με το HLA-DR2 ορολογικό υπότυπο της τάξης II και τους HLA-A3 και HLA-B7 της τάξης I.  Έχει υπολογισθεί ότι το HLA μπορεί να ερμηνεύσει το 17%-62% της γενετικής προδιάθεσης.

Επίσης το γονίδιο της απολιπρωτεΐνης  Ε (APOE) έχει συνδεθεί με την έκφραση της  Νόσου.

Πρόσφατη μελέτη ενοχοποιεί μία μετάλλαξη στο γονίδιο NR1H3 που οδηγεί σε απώλεια της πρωτεΐνης LXRA, η οποία ελέγχει τα επίπεδα της έκφρασης διαφόρων γονιδίων που συμβάλλουν στην ομοιόσταση των λιπιδίων στις διαδικασίες φλεγμονής και άμυνας με συνέπεια την πρόκληση φλεγμονής και την καταστροφή της μυελίνης. Η ανακάλυψη δημοσιεύτηκε στην επιθεώρηση «Neuron».

 

Βιοχημεία και Σκλήρυνση κατά πλάκας

Στοιχεία από διάφορες βιοχημικές μελέτες δείχνουν ότι οι ελεύθερες ρίζες συμμετέχουν στην παθογένεση της Σ.Κ.Π, και ο σίδηρος (Fe) εμπλέκεται ως καταλύτης, που οδηγεί στο σχηματισμό τους. Πιο συγκεκριμένα ο Fe έχει την ικανότητα να δέχεται και να προσφέρει εύκολα ηλεκτρόνια. Σε έρευνα του πανεπιστημίου του Kansas μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις φεριτίνης, τρανσφαιρίνης και του Fe στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό των ασθενών µε Σ.Κ.Π.

Τα επίπεδα φεριτίνης βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερα (4,71 +/- 0,54 ng/ml) έναντι αυτών στα υγιή άτομα (3,07 +/- 0,14 ng/ml), ενώ τα επίπεδα Fe και τρανσφαιρίνης δε διέφεραν σημαντικά από τα φυσιολογικά. Τα στοιχεία διαφόρων ερευνών καταδεικνύουν ότι το οξειδωτικό stress διαδραματίζει έναν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της Σ.Κ.Π. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS: Reactive Oxygen Species) που οδηγούν στο οξειδωτικό stress, εμπλέκονται ως μεσολαβητές στην απομυελίνωση.

Τα βαρέα μέταλλα όπως ο υδράργυρος (Hg), ο μόλυβδος (Pb), το κάδμιο (Cb), ο άργυρος (Ag), έχουν κατά καιρούς ενοχοποιηθεί για το ρόλο τους στην αιτιοπαθογένεια της Σ.Κ.Π. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι η συμβολή των παραπάνω στοιχείων, στην αντικατάσταση συστατικών της μυελίνης, µε αποτέλεσμα το ανοσοποιητικό σύστημα να μην την αναγνωρίζει και να την καταστρέφει.

 

Θεραπείες για τη Σκλήρυνση κατά πλάκας

Οι έως τώρα συμβατικές θεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές για την καταπολέμηση των αιτιών της Σ.Κ.Π, διότι τα θεραπευτικά σχήματα που εφαρμόζονται στην κλασσική Ιατρική βασίζονται στη μείωση της βαρύτητας των συμπτωμάτων της νόσου ή και στην επιβράδυνση της εξέλιξης της. Πέραν αυτού, η συνεχής και μακροχρόνια χορήγηση χημικών σκευασμάτων και φαρμάκων οδηγεί σε ανεπιθύμητες παρενέργειες.

 

Εξατομικευμένες Καινοτόμες Θεραπείες

Αρχικά, διενεργούνται αιματολογικές, βιοχημικές εξετάσεις και εξειδικευμένες διαγνωστικές εξετάσεις, με σκοπό τη διάγνωση της νόσου. Αυτές μπορούν να μας δείξουν όλες τις ανεπάρκειες του οργανισμού και κατόπιν των διαγνωστικών ευρημάτων χορηγούνται Ιατρικά εξατομικευμένα πρωτόκολλα Μικροθρεπτικών συστατικών, προκειμένου να αναπληρωθεί η συσσωρευμένη ανεπάρκεια Μικροθρεπτικών συστατικών.

Είναι γνωστό ότι οι Χρόνιες παθήσεις οφείλονται σε πολύ μεγάλο βαθμό στην παρατεταμένη, δηλαδή για πολλά χρόνια κακή διατροφή και στο λάθος τρόπο ζωής. Ένας οργανισμός που για χρόνια δυσλειτουργεί εκφράζει κάποια στιγμή νοσηρότητα.

Οι θεραπείες καθορίζονται με αλγόριθμους σε σχέση με τα εργαστηριακά ευρήματα, το ενδελεχές ατομικό ιστορικό, τις βλάβες και την ύπαρξη επιπλέον χρόνιων η άλλων νοσημάτων και είναι αυστηρά εξατομικευμένες. Οι ασθενείς δεν αλλάζουν την καθημερινότητα τους, αντιθέτως σταδιακά τη βλέπουν να βελτιώνεται, παράλληλα και με τη συνολική φυσική κατάσταση της υγείας τους. Η μέση διάρκεια της θεραπείας για τη ρύθμιση του θυρεοειδούς (η φράση για τη ρύθμιση του θυρεοειδούς να αφαιρεθεί), ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς, μπορεί να διαρκέσει από έξι μήνες έως και ενάμιση χρόνο.

Τα αποτελέσματα τέτοιων θεραπειών είναι εξαιρετικά, με σταδιακή αποκατάσταση της εκάστοτε Νοσηρότητας.

 

Έρευνες, μελέτες και εργασίες για το ρόλο της Διατροφής στη Σκλήρυνση κατά πλάκας 

Η Διατροφή δυτικού τύπου, η οποία στηρίζεται στην αυξημένη πρόσληψη κορεσμένου λίπους και βιομηχανοποιημένων προϊόντων, έχει κατηγορηθεί για τη συμμετοχή της στην αιτιολογία της Σ.Κ.Π.

Από αναλύσεις των λιπιδίων του πλάσματος ασθενών, παρατηρήθηκε μείωση του ποσοστού του λινελαϊκού και αραχιδονικού οξέος, µε µία αντισταθμιστική αύξηση των κορεσμένων λιπαρών, όπου ορισμένοι ερευνητές τα έχουν συνδέσει µε την αιτιοπαθογένεια της μυελινικής ζημίας.

Τα αντιοξειδωτικά στοιχεία, μάλιστα, αποτελούν τη φυσική προστασία του οργανισμού έναντι των ελευθέρων ριζών, οι οποίες ως ασταθή μόρια οξυγόνου, προκαλούν δυσλειτουργίες στα κύτταρα και καταστρέφουν το γενετικό υλικό, µε αποτέλεσμα και την αποδόμηση των νευρικών ιστών.

Οι πολυάριθµες µελέτες που έχουν γίνει και αφορούσαν στην επίδραση της διατροφής µε αυξημένα Απαραίτητα λιπαρά οξέα, (π.χ. ωμέγα-3 λιπαρά οξέα εικοσαπενταενοϊκό (ΕΡΑ) και δοκοσαεξαενοϊκό (DHA) έδειξαν ωφέλιμα αποτελέσματα, τόσο στη δριμύτητα και τη διάρκεια των υποτροπών, όσο και στην πορεία της νόσου, κυρίως στους ασθενείς σε πρώιμα στάδια της Σ.Κ.Π.

 

Η σημασία βιταμινών, αντιοξειδωτικών και θρεπτικών στοιχείων για τη Σ.Κ.Π. βάσει ερευνών  

Υπάρχει ένδειξη, επίσης, ότι η βιταμίνη D µπορεί να είναι ένας φυσικός ανασταλτικός παράγοντας της Σ.Κ.Π. Όπως εξηγεί η Δρ Γκόκε, «η βιταμίνη D ‘ωθεί’ τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τα οποία στρέφονται ενάντια στα νευρικά κύτταρα του ίδιου του οργανισμού, να παραμένουν στην κυκλοφορία του αίματος, αντί να καταλήγουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα».

Η βιταμίνη Β12 είναι ένας θρεπτικός παράγοντας, απαραίτητος για την παραγωγή μυελίνης. Επιπλέον, πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι η Β12 έχει σημαντικά ανοσολογικά και νευροτροφικά αποτελέσματα. Συνεπώς, η ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 και οι ανωμαλίες στο μεταβολισμό της αποτελούν αναγνωρισμένες αιτίες απομυελίνωσης του ΚΝΣ. Κατ’ αυτόν τον τρόπο, τα ανεπαρκή επίπεδα της θα αναμενόταν να συμβάλλουν στην πρόοδο της Σ.Κ.Π.

Ακόμη, σε ασθενείς µε Σ.Κ.Π, κατά καιρούς έχουν ανευρεθεί σημαντικά χαµηλές τιµές σεληνίου (Se) και µειωµένη δραστηριότητα του ενζύµου υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (GSH-Px). Ύστερα από μελέτη, όπου χορηγήθηκαν σε ασθενείς υψηλές δόσεις Se και βιταμίνης Ε για πέντε εβδομάδες, τα επίπεδα δραστηριότητας της GSH-Rx πενταπλασιάστηκαν, ενώ το σελήνιο αυξήθηκε κατά 24%.

Με βάση, τέλος, μία έρευνα επιστημόνων του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ που δημοσιεύτηκε στην επιθεώρηση «Nature Medicine», το αμινοξύ τρυπτοφάνη φαίνεται πως διαδραματίζει ρυθμιστικό ρόλο στα επίπεδα της φλεγμονής που δημιουργείται στον εγκέφαλο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

 

Dr. Νικολέτα Κοΐνη, M.D.

Ιατρός Λειτουργικής, Προληπτικής, Αντιγηραντικής και Αναγεννητικής Ιατρικής

Diplomate and Board Certified in Anti-aging, Preventive, Functional and Regenerative Medicine from A4M (American Academy in Antiaging Medicine).

 

References


  • National Institute of Environmental Health Sciences. Neurodegenerative diseases. Reviewed September 10, 2019. Accessed May 18, 2020.
  • Swerdlow RH. Mitochondria and mitochondrial cascades in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis.2018;62(3):1403-1416.
  • García S, Martín Giménez VM, Mocayar Marón FJ, Reiter RJ, Manucha W. Melatonin and cannabinoids: mitochondrial-targeted molecules that may reduce inflammaging in neurodegenerative diseases. Histol Histopathol. 2020:18212.
  • Alzheimer’s Association. Alternative treatments. Accessed May 18, 2020.
  • Parkinson’s Foundation. Over the counter and complementary therapies. Accessed May 18, 2020.
  • National Multiple Sclerosis Society. Complementary and alternative medicines. Accessed May 18, 2020.
  • Wesselman LMP, Doorduijn AS, de Leeuw FA, et al. Dietary patterns are related to clinical characteristics in memory clinic patients with subjective cognitive decline: the SCIENCe project. Nutrients. 2019;11(5):1057.
  • Fieldhouse JLP, Doorduijn AS, de Leeuw FA, et al. A suboptimal diet is associated with poorer cognition: the NUDAD project. Nutrients. 2020;12(3):703.
  • Nolan JM, Mulcahy R, Power R, Moran R, Howard AN. Nutritional intervention to prevent Alzheimer’s disease: potential benefits of xanthophyll carotenoids and omega-3 fatty acids combined. J Alzheimers Dis. 2018;64(2):367-378.
  • Calil SRB, Brucki SMD, Nitrini R, Yassuda MS. Adherence to the Mediterranean and MIND diets is associated with better cognition in healthy seniors but not in MCI or AD. Clin Nutr ESPEN. 2018;28:201-207.
  • Power R, Prado-Cabrero A, Mulcahy R, Howard A, Nolan JM. The role of nutrition for the aging population: implications for cognition and Alzheimer’s disease. Annu Rev Food Sci Technol. 2019;10:619-639.
  • Chai B, Gao F, Wu R, et al. Vitamin D deficiency as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease: anupdated meta-analysis. BMC Neurol. 2019;19(1):284.
  • Bianchi VE, Herrera PF, Laura R. Effect of nutrition on neurodegenerative diseases. A systematic review.Nutr Neurosci. Published online November 4, 2019.
  • Grodzicki W, Dziendzikowska K. The role of selected bioactive compounds in the prevention of Alzheimer’s disease. Antioxidants. 2020;9(3):229.
  • AlAmmar WA, Albeesh FH, Ibrahim LM, Algindan YY, Yamani LZ, Khattab RY. Effect of omega-3 fatty acids and fish oil supplementation on multiple sclerosis: a systematic review. Nutr Neurosci. Published online August 28, 2019.
  • Wlodarek D. Role of ketogenic diets in neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease). Nutrients. 2019;11(1):169.
  • Chauhan A, Chauhan V. Beneficial effects of walnuts on cognition and brain health. Nutrients. 2020;12(2):550.
  • Valls-Pedret C, Sala-Vila A, Serra-Mir M, et al. Mediterranean diet and age-related cognitive decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2015;175(7):1094-1103.
  • Meng X, Zhou J, Zhao CN, Gan RY, Li HB. Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods. 2020;9(3):340.
  • Huhn S, Beyer F, Zhang R, et al. Effects of resveratrol on memory performance, hippocampus connectivity and microstructure in older adults – a randomized controlled trial. Neuroimage. 2018;174:177-190.
  • Evans HM, Howe PR, Wong RH. Effects of resveratrol on cognitive performance, mood and cerebrovascular function in post-menopausal women: a 14-week randomised placebo-controlled intervention trial. Nutrients. 2017;9(1):27.
  • Liu H, Ye M, Guo H. An updated review of randomized clinical trials testing the improvement of cognitive function of Ginkgo biloba extract in healthy people and Alzheimer’s patients. Front Pharmacol. 2020;10:1688.
  • Power R, Coen RF, Beatty S, et al. Supplemental retinal carotenoids enhance memory in healthy individuals with low levels of macular pigment in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(3):947-961.
  • Lee DH, Chon J, Kim Y, et al. Association between vitamin D deficiency and cognitive function in the elderly Korean population: a Korean frailty and aging cohort study. Medicine (Baltimore). 2020;99(8):e19293.
  • Feige J, Moser T, Bieler L, Schwenker K, Hauer L, Sellner J. Vitamin D supplementation in multiple sclerosis: a critical analysis of potentials and threats. Nutrients. 2020;12(3):783.
  • Kouchaki E, Afarini M, Abolhassani J, et al. High-dose ?-3 fatty acid plus vitamin D3 supplementation affects clinical symptoms and metabolic status of patients with multiple sclerosis: a randomized controlled clinical trial. J Nutr. 2018;148(8):1380-1386.
  • Martínez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84(12):1318-1325.
  • Lee JE, Bisht B, Hall MJ, et al. A multimodal, nonpharmacologic intervention improves mood and cognitive function in people with multiple sclerosis. J Am Coll Nutr. 2017;36(3):150-168.
  • Ota M, Matsuo J, Ishida I, et al. Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 2019;690:232-236.